Bien que la cause exacte de la maladie de Parkinson demeure inconnue, les donn茅es issues de la recherche scientifique permettent de croire que des mutations de certains g猫nes, dont le g猫ne codant pour la parkine et le g猫ne听PINK1, jouent un r么le important dans l鈥櫭﹙olution de la maladie de Parkinson. Ces g猫nes contribuent 脿 pr茅server la sant茅 des cellules, notamment par l鈥檃ctivit茅 qu鈥檌ls exercent sur les mitochondries, structures cellulaires responsables de la production d鈥櫭﹏ergie et de la r茅gulation du m茅tabolisme.
Certains des plus importants travaux de recherche r茅alis茅s 脿 l鈥櫭ヽhelle mondiale sur la maladie de Parkinson sont men茅s 脿 l鈥橴niversit茅 不良研究所 dans le cadre de collaborations entre des chercheurs du Groupe des maladies neurod茅g茅n茅ratives de l鈥橧nstitut et h么pital neurologiques de Montr茅al (le Neuro), du D茅partement de pharmacologie et de th茅rapeutique et du Groupe de recherche ax茅 sur la structure des prot茅ines. les chercheurs Matthew听Y.听Tang, Marta听Vranas, Andrea听I.听Krahn, Shayal听Pundlik, Jean鈥慒ran莽ois听Trempe et Edward听A.听Fon l猫vent le voile sur le r么le de la parkine, prot茅ine qui, lorsqu鈥檈lle est dysfonctionnelle, contribue au d茅veloppement de la maladie de Parkinson.
Matthew听Y.听Tang, chercheur postdoctoral au laboratoire du Dr听Fon et auteur principal de l鈥櫭﹖ude publi茅e dans Nature Communications, explique comment ces travaux permettent de mieux comprendre la maladie de Parkinson.
Qu鈥檈st-ce que la parkine et quel est son r么le dans la maladie de Parkinson?
La parkine est une prot茅ine associ茅e 脿 la maladie de Parkinson. La plupart des cas de maladie de Parkinson li茅s 脿 la parkine r茅sultent de mutations perte de fonction qui entra卯nent une r茅duction ou la suppression de l鈥檃ctivit茅 de la parkine. Cette prot茅ine joue un r么le cl茅 dans le maintien de la qualit茅 du r茅seau mitochondrial de la cellule, essentiel dans les processus 茅nerg茅tiques cellulaires, en favorisant la d茅gradation des mitochondries dysfonctionnelles. Nous 茅tudions le fonctionnement de la parkine et la fa莽on dont les mutations du g猫ne codant pour cette derni猫re influent sur les m茅canismes de contr么le de la qualit茅 qui pr茅servent la fonction du r茅seau mitochondrial de la cellule. La parkine n鈥檈st qu鈥檜ne des prot茅ines associ茅es 脿 la maladie de Parkinson, mais elle nous permet de mieux comprendre le dysfonctionnement des cellules chez les patients parkinsoniens.
La parkine interagit de nombreuses fa莽ons avec d鈥檃utres prot茅ines cellulaires. Votre article met particuli猫rement en lumi猫re les interactions entre la prot茅ine听PINK1 et la parkine. En quoi ces interactions sont-elles importantes?
La parkine et PINK1 sont deux prot茅ines qui interviennent dans le m锚me m茅canisme de contr么le de la qualit茅 mitochondriale. Lorsque les mitochondries sont endommag茅es, la prot茅ine听PINK1 phosphoryle l鈥檜biquitine et la parkine, et amorce le processus de destruction des mitochondries dysfonctionnelles. Cette interaction entre la prot茅ine听PINK1 et la parkine permet d鈥檃ctiver cette derni猫re. PINK1 est donc une prot茅ine tr猫s importante puisqu鈥檈lle joue un r么le essentiel dans l鈥檃ctivation de la parkine. La structure tridimensionnelle de la parkine听鈥� sa conformation 鈥� est un 茅l茅ment central du processus d鈥檃ctivation.
Pourquoi?
脌 l鈥櫭﹖at natif, la parkine est 茅troitement repli茅e sur elle-m锚me, ce qui la rend inactive. Elle ne peut donc pas remplir son r么le. Pour 锚tre active, elle doit subir un changement conformationnel. Nos travaux visaient 脿 茅tudier la s茅quence des 茅v茅nements permettant d鈥檃ctiver la parkine.
L鈥檃ctivation de la parkine se fait donc en plusieurs 茅tapes?
Plusieurs 茅tapes sont en effet n茅cessaires pour activer la parkine, la premi猫re 茅tant la liaison de la parkine 脿 l鈥檜biquitine phosphoryl茅e dans la mitochondrie. Entre ensuite en jeu l鈥檌nteraction entre la parkine et la prot茅ine听PINK1, qui provoque la phosphorylation de la parkine, puis son activation.
Quel est le r么le des mutations de la parkine?
La plupart des mutations de la parkine observ茅es dans la maladie de Parkinson sont associ茅es 脿 des pertes fonctionnelles. Dans le cadre de nos travaux, nous nous int茅ressons aux m茅canismes d鈥檃ctivation de la parkine听鈥� comment cette derni猫re passe d鈥檜n 茅tat 芦鈥塮erm茅鈥壜� inactif 脿 une conformation 芦鈥塷uverte鈥壜� plus active. Nous avons d茅couvert que les mutations de la parkine qui favorisent son 芦鈥塷uverture鈥壜� entra卯nent un gain de fonction. Ces r茅sultats nous permettent de croire que nous pourrions trouver une mol茅cule susceptible de jouer le m锚me r么le, soit activer la parkine ou accro卯tre sa capacit茅 d鈥檃ctivation.
Comment vous et vos coll猫gues avez-vous proc茅d茅?
Nos travaux ont port茅 sur des cellules cultiv茅es en laboratoire ou sur des mitochondries purifi茅es. Nous avons eu recours 脿 des techniques propres 脿 la biologie mol茅culaire afin de provoquer des mutations de la parkine et d鈥櫭﹖udier les effets de ces derni猫res sur les m茅canismes de contr么le de la qualit茅 mitochondriale.
Les facteurs qui contribuent 脿 la fermeture ou 脿 l鈥檕uverture de la parkine sont-ils nombreux?
La parkine est essentiellement inactive, car elle se trouve dans une voie m茅tabolique strictement r茅gul茅e. Comme cette prot茅ine est activ茅e sous l鈥檈ffet du stress cellulaire, il n鈥檈st certes pas souhaitable qu鈥檈lle soit activ茅e en tout temps! Plusieurs facteurs interviennent dans l鈥檃ctivation de la parkine. Ainsi, lorsque la cellule d茅tecte des l茅sions mitochondriales, la parkine joue un r么le essentiel en d茅clenchant la d茅gradation des mitochondries dysfonctionnelles. Si la cellule ne peut prendre en charge ces l茅sions, des esp猫ces r茅actives de l鈥檕xyg猫ne听鈥� sous-produits toxiques听鈥� peuvent 锚tre produites et se r茅v茅ler dommageables pour la cellule.
Nous disposons d鈥檜n nombre sans cesse croissant de donn茅es probantes semblant indiquer que plusieurs maladies neurologiques seraient attribuables 脿 un dysfonctionnement mitochondrial. Est-ce le cas de la maladie de Parkinson?
Il s鈥檃git en effet d鈥檜n axe de recherche important. De nombreux g猫nes li茅s 脿 la maladie de Parkinson sont associ茅s au dysfonctionnement mitochondrial. Toutefois, les anomalies mitochondriales interviennent dans un nombre de plus en plus grand de maladies neurologiques.
Ces travaux pourraient-ils mener 脿 la mise au point de m茅dicaments novateurs?
Notre plus r茅cent article est en fait un document de fond visant 脿 茅tayer le principe que nous avons mis de l鈥檃vant. Nous avons d茅montr茅 que l鈥檜tilisation de mutations activantes permettant de d茅tendre la parkine afin qu鈥檈lle pr茅sente une conformation 芦鈥塷uverte鈥壜� peut favoriser un gain de fonction; or, une fois activ茅e, la parkine peut 茅liminer les mitochondries dysfonctionnelles plus rapidement. Par cons茅quent, si nous r茅ussissons 脿 rendre cette voie inhib茅e compl猫tement fonctionnelle, nous pourrons peut-锚tre aider les personnes atteintes de la maladie de Parkinson. Notre objectif est donc de trouver un m茅dicament capable d鈥檃ctiver plus efficacement cette voie et, ainsi, d鈥檃ccro卯tre les chances de survie de la cellule. Le m茅canisme d鈥檃ctivation de la parkine est essentiel 脿 la d茅couverte d鈥檜n m茅dicament poss茅dant les propri茅t茅s n茅cessaires pour ouvrir la parkine et l鈥檃ctiver. Notre strat茅gie consiste donc 脿 trouver quelques compos茅s ou m茅dicaments capables de se lier 脿 la parkine et de l鈥檕uvrir.
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Comment proc茅derez-vous?
Nous entendons concevoir un outil qui nous permettra de mettre 脿 l鈥檈ssai des m茅dicaments susceptibles de d茅clencher l鈥檃ctivation de la parkine. Nous examinerons 茅galement les mutations qui interviennent dans la maladie de Parkinson, et r茅aliserons des essais afin de d茅terminer si ces m茅dicaments peuvent contrer les mutations qui r茅duisent l鈥檃ctivit茅 de la parkine. Nous sommes 脿 la recherche de petites mol茅cules qui peuvent am茅liorer le fonctionnement de cette prot茅ine et se r茅v茅ler utiles dans le traitement de la maladie de Parkinson.
